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阿片类药物成瘾的机理
来源：广州仁泰医院
浏览量：3359 发布时间：2016-07-01
（一）阿片成瘾的神经通路
虽然依赖性药物在化学结构、急性作用的靶位有很大不同，急性药理效应也很不一样，但都有导致滥用并最终发展到成瘾的共同重要特征，即奖赏效应或强化作用。有充分的证据表明伏隔核，大脑皮层是产生吗啡强化效果的最终部位。Olds和Milner首先发现了大鼠脑内存在以伏隔核为中心的中脑－前脑－锥体外回路组成的奖赏系统。同阿片的奖赏系统有关的主要脑核团包括腹侧被盖区（VTA），伏隔核（nucleus accumbens），弓状核，杏仁核，蓝斑，中脑导水管周围灰质等。》》》阿片上瘾可以戒断吗？
阿片药物可能有独立于DA系统的强化作用途径，但阿片成瘾的主要机制之一仍然是通过阿片受体作用在多巴胺能神经元的而达到强化作用。其途径可能包括：
1）直接导致多巴胺释放增加；阻止多巴胺被神经元重新摄取；
2）作用于γ－氨基丁酸（GABA）中间神经元的μ受体，抑制该神经元的活动，从而解除GABA对VTA的DA神经元的抑制，使其投射靶区的DA释放量增加；
3）导致多巴胺增多，刺激有关细胞，使机体产生陶醉和欣快感。》》》阿片上瘾怎么戒更好？
阻断多巴胺受体可使这种作用减弱。阿片类依赖过程中，中枢多巴胺含量增加并在较高的水平建立适应性平衡，一旦停药后，多巴胺含量逐渐下降，便会出现戒断症状（精神症状）和觅药行为。其中多巴胺D2受体在奖赏效应中的作用更为专一。应用基因敲除技术（knock - out） 敲除成瘾鼠D2基因后，虽无行为改变，但抑制其觅药行为和位置偏爱，进一步证明了多巴胺系统在精神依赖中的作用。
在急性给药的情况下，绝大多数成瘾药物通过激活MLDS中伏隔核和大脑皮层的DA神经通路，实现药物的奖赏和强化作用。可卡因和多巴胺转运体结合阻滞DA的重吸收，主要是使伏隔核突触间DA浓度升高；而苯丙胺则首先增加单胺类的释放，同时促进伏隔核的DA释放，所以和可卡因有非常相似的强化作用和精神运动刺激效果。动物实验发现，当损毁VTA的细胞群、它通过前脑内侧束上行的纤维通路、终止在伏隔核和前脑皮质的纤维末梢区或相关连的腹侧苍白球，可以显着地降低几种依赖性药物，尤其是可卡因和苯丙胺的奖赏效应。
依赖性药物长期给药产生的慢性效应所涉及的脑环路不是仅仅调控急性奖赏效应的那些环路，学习和记忆的神经环路也参与依赖性药物奖赏感受刺激信息的处理和贮存，对依赖性药物的成瘾形成发挥重要作用，正电子扫描技术（positron emission tomographic，PET） 研究证实，致依赖性药物引起海马、杏仁和几个相关皮质脑区的变化都伴随着药物渴求。在脑内也发现与药物渴求相关的代谢变化，这些脑区包括边缘系统和相关的大脑皮层组织。
（二）参与阿片成瘾的其他相关神经递质系统
如前所述，中脑－多巴胺（MLDS）途径是奖赏效应过程中传递多巴胺的专一性通路。药物刺激、多巴胺释放、奖赏效应与觅药行为之间存在相互促进的作用。但除此之外，其他一些神经递质也参与了阿片类药物成瘾的形成。
1、去甲肾上腺素系统
电生理资料证明，阿片受体和α2受体都能紧张性抑制蓝斑核神经元的放电活动，调控去甲肾上腺素的释放和合成。阿片类物质作用初期可直接兴奋去甲肾上腺素神经元，另外还可能阻碍去甲肾上腺素的重新摄取和抑制中枢单胺氧化酶的活性，使去甲肾上腺素增多，从而提高情绪，引发快感。长期作用时，去甲肾上腺素神经元的活性减弱，必须加大用量才能取得当初的药效。长期应用外源性阿片类物质后，抑制内源性阿片肤的合成和释放。突然停药时，蓝斑核去甲肾上腺素上行系统脱抑制，α2受体的反馈性抑制也不足以弥补，因而造成去甲肾上腺素水平相对增高而产生戒断症状。因此临床上应用外源性α2受体激动剂（可乐定）抑制去甲肾上腺素能神经元的超量活动，对阿片戒断的部分症状（如腹泻、体重下降）和情绪波动有一定的治疗效果。
2、兴奋性氨基酸系统
联合应用NMDA拮抗剂MK-801与安非他明、吗啡后不出现行为敏化，停药后不出现戒断症状。阿片类物质戒断状态下，蓝斑核神经元的谷氨酸和天冬氨酸水平明显增加，对成瘾鼠脑内伏隔核内谷氨酸浓度检测表明高出正常动物50 %～100 %。谷氨酸长期脱敏与阿片类戒断症状呈正相关，应用天冬氨酸受体拮抗剂可减轻戒断的相关症状。慢性阿片类用药使 VTA中的 NMDAR1受体（NR1） 亚单位数量选择性上调，并改变 NMDA受体介导的c-fos、c-jun 等即刻早期基因的表达，造成神经回路功能改变，最终导致行为学方面的长期变化。Trujilo等报道长期使用阿片类物质，可促进依赖者神经元和行为的可塑性发生变化，并且是兴奋性氨基酸受体介导的，慢性给予阿片类药物可造成腹侧被盖区功能神经元上的 AMPA 受体亲和力上调，同时引起 AMPA 受体基因表达增强。当戒断时，谷氨酸作用于超敏的AMPA 受体， 使多巴胺能神经元活动进一步增强，是引起“心理渴求感”的重要原因。可以认为 , 谷氨酸对于中枢神经元敏化是非常必需的，而且这种敏化现象与学习记忆过程中的可塑性变化具有共同之处。另外阿片类物质还有活化兴奋性氨基酸受体的效应。由此可见，兴奋性氨基酸系统在阿片类依赖的发展和引起戒断综合征中发挥重要作用。
3、5-羟色胺（5-HT）系统
许多研究证实，急、慢性接受吗啡的动物，5-HT合成增加，中枢5-HT水平增高。减弱5- HT功能的药物，如5- HT 2 ，5- HT 3受体拮抗剂可阻断吗啡、苯丙胺、可卡因形成的位置偏爱，用5, 7一二羟色胺选择性损毁伏隔核5- HT能神经末梢，可减弱吗啡的偏爱效应。而与5- HT 1或5- HT 2受体激动剂可加重纳洛酮诱发的躯体戒断反应。5- HT受体亚型中5- HT3是惟一直接门控离子通道的受体。该受体活化可使Na+和K+通道开放，导致神经元去极化与脱敏，从而使存储的神经递质，如多巴胺等的释放，在阿片类依赖中发挥作用。
4、一氧化氮（NO）系统
一氧化氮（NO）是一种不同于传统的信息传递分子，其发挥作用的机制之一是提高靶细胞的cGMP水平，即NO-cGM P途径。目前已有大量证据表明，NO在外周及中枢的不同水平参与痛觉调制。NO含量的变化主要取决于NOS的表达水平和活力，阿片类依赖和戒断状态下，激活NO合成酶，增加NO释放量，从而导致cGMP水平升高。Cuellar等检测了吗啡依赖和戒断小鼠神经型NOS免疫反应活性，结果表明吗啡依赖可诱导脑内嗅束，嗅球，小脑，蓝斑核，延髓（孤束核及舌下神经核）等部位nNOS阳性细胞增加，而下丘脑nNO S的免疫反应活性是降低的；当纳洛酮催促诱导吗啡依赖小鼠产生急性戒断时，下丘脑和蓝斑核nNOS的免疫反应活性增加。上述结果提示，慢性应用吗啡可导致涉及阿片躯体依赖与耐受的一些重要部位的nNOS基因表达发生变化。Wong等观察到吗啡耐受大鼠脊髓NOS表达上调，同时观察到吗啡耐受大鼠脊髓NMDA受体的结合活性增加。此结果提示，除已知的u受体与G蛋白脱偶联以及u受体下调等机制外，另一种吗啡耐受机制可能是涉及NMDA受体及其下游信号传导分子NO的激活。另外，由NO转化而成的自由基也可能参与神经兴奋性毒过程。对NO合酶抑制剂的研究发现，它在阻断阿片类戒断综合征方面具有潜在的治疗作用。》》》什么样的戒毒方式更适合你？
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